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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。
1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？
大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。
他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：
反应必须是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
对话|武磊：从罪人到“YYDS”，我已能理性面对吹捧和谩骂******
8场40强赛，个人攻进8球，助攻3次。
在国足3:1战胜叙利亚、以4连胜晋级世预赛12强赛后，武磊和“YYDS”(永远的神)这个他不明白什么意思的标签，一起登上了热搜。
舆论是个奇怪的东西，它曾经是那么贬低武磊，又能像如今这样吹捧武磊。
北京时间6月16日凌晨进行的世预赛40强赛末轮比赛中，国足3:1战胜叙利亚，四连胜晋级12强赛。比赛中，武磊贡献一传一射。4年前，也是这个初夏的季节，马来西亚马六甲，国足在12强赛关键战中领先的情况下，被叙利亚在最后时刻2:2逼平，进军俄罗斯世界杯只剩下理论可能。
赛后，武磊受到了许多人的指责和谩骂，认为国足最后时刻丢球，与他没有在比赛尾声阶段的进攻中充分耗掉时间有关。
北京时间2017年6月13日晚，2018年世界杯预选赛亚洲区12强赛小组赛第8轮，国足在马六甲客场2:2遭叙利亚队绝平。图片来源：视觉中国在那之后，武磊加冕2018赛季中超冠军，还终于脱掉“本土”的帽子，力压一众大牌外援加冕中超金靴和中国足球先生。
武磊又在2019年毅然决然踏上留洋西甲联赛的征程，选择了这条更难走的路，成了“全村的希望”。他的进球，还一度帮助西班牙人队时隔12年再次进入欧联杯赛场。
北京时间2020年1月5日，西甲迎来加泰罗尼亚德比大战，西班牙人坐镇主场2:2逼平巴塞罗那。武磊在比赛第88分钟破门，打入中国球员对阵巴萨的首粒进球，同时帮助球队扳平比分。2020年，武磊经历高开低走。在年初的加泰罗尼亚德比大战中，他攻破了西甲豪门巴萨的球门，帮助西班牙人队2:2绝平同城死敌，抢下保级关键一分。
但随后新冠病毒来袭，武磊不幸中招，他所效力的西班牙人队最终也没能从降级漩涡中脱身。
资料图：武磊在比赛中。图片来源：视觉中国而在西乙联赛中，被外界寄希望于“降维打击”的武磊，却遭遇出场时间骤减。
在他出战的31场联赛中，没有一场打满90分钟，场均出场仅有27分钟。在有限的时间里，武磊打进2球，助攻2次。
一时间，武磊又招来一部分人的质疑，甚至是嘲讽。
而在世预赛40强赛下半程，国足4场不容有失的比赛中，武磊都在关键时刻挺身而出，又成了永远的神……
北京时间6月16日凌晨进行的世预赛40强赛末轮比赛中，凭借武磊一传一射以及张稀哲、张玉宁的进球，国足3:1战胜叙利亚，成功晋级12强赛阶段。【谈40强赛】
中新体育：整个40强赛阶段你打进8球，连续5场比赛破门，尤其下半程容错率特别低的4场比赛中，都是你在关键时刻挺身而出，这份出色表现主要源于什么？这是你的第二届世预赛，和上一届相比有什么不同？
武磊：从我个人角度而言，因为自己的年龄增长，包括在欧洲踢球，肯定是比四年前要更加成熟一些，心态上更加沉稳，所以我觉得自己的综合能力比四年前更强。
从球队来说的话，我一直对球队有信心。虽然我很长时间没有到球队，没有跟球队在一起，但是我回来的第一天就能感觉到大家的自信，我们对40强赛都是充满信心的。
资料图：国足在40强赛前的上海集训备战期间。张亨伟 摄中新体育：主教练李铁上任之后，国足世预赛取得四连胜，取得了肉眼可见的进步，这份进步源于什么？你怎么看待与李铁在国家队的合作？
武磊：李导建队以来很长时间我没有回来过，但是我一直在群里，这次回来很明显的一个感觉就是，让球员们有更强的归属感和仪式感，比如给球员准备的小漫画这种。很多细节，都让我们觉得非常有归属感。
在到球队之后，我觉得最重要的是在李导的带领下，给我们灌输了非常强的为国家队比赛的荣誉感和使命感，每个人都非常珍惜这样的国家队生涯。
李导在技战术上也非常现代化，强调高强度和快节奏，这是我回来之后感觉特别印象深刻的。包括球员以及所有工作人员，整个氛围非常不错，每个人的想法都是一致的，都往一个方向去努力，这是一个非常好的合作基础。
资料图：李铁带队集训中。中新社记者 骆云飞 摄中新体育：李铁指导之前两次在新闻发布会上对于留洋的话题声援你，你有什么话想对李指导说？
武磊：当天发布会现场李导在回答完这个问题之后，其实我是相当惊讶的，因为我也没想到在这样的一种环境下，李导能够直接站出来去为我声援或者表达一些看法。所以我非常非常感谢李导，也真的是非常感动。
当然这肯定是和李导自己也在国外踢过球有很大关系，他也清楚国外的竞争环境和国外的生活有多么不容易，所以他算是以一个过来人的身份去说这些话，也可以从话里听到那种感同身受、互相了解的一种知己的感觉。
资料图：北京时间2020年2月16日，西甲第24轮西班牙人2:2战平塞维利亚。中国球员武磊首发登场，并在比赛的第49分钟破门，帮助球队2:1反超比分。【从“罪人”到“YYDS”】
中新体育：上一届世预赛12强赛阶段与叙利亚的比赛中，很多人把球队最后被绝平，归咎于你在之前的进攻机会中没有充分耗掉时间，当时怎么看这件事？这次战胜叙利亚之后是否有些释怀了？
武磊：其实我对这件事情完全没有放在心上，因为怎么说呢，我觉得在内行人看来，这种事情也不用去理会吧，我真的没有去在意类似这样的一种言论。
包括之前国家队生涯中，也有很长一段时间都是属于被大家批评的对象，比如在国家队不进球啊，或者浪费机会啊这些，但是我觉得最重要的就是自己能够去调整好心态，当然这个也是随着自己的年龄增长慢慢成熟。我是完全没有受到上一届世预赛的影响。
武磊在上一届世预赛比赛中。中新社记者 张畅 摄中新体育：前几天赛后，“武磊yyds(永远的神)”上了热搜，从“罪人”到“永远的神”，你怎么看这种转变？
武磊：上热搜这个我觉得有点夸张了，其实我都不知道YYDS是啥意思，也是看到有朋友发给我这个，我还特意问了我老婆啥是YYDS才明白，现在都有点跟不上互联网的潮流了。
我觉得自己已经能很好的面对这样一种舆论环境了吧，因为就像我刚才说的，其实这一路过来，不管是在俱乐部还是在国家队也好，都是有过低谷的，但是对我来讲，尽量要去保持住一个好的、稳定的状态，我觉得这个是非常重要和关键的。
北京时间6月8日凌晨结束的世界杯预选赛亚洲区四十强赛中，中国队2：0战胜菲律宾队。图为武磊进球后庆祝。图片来源：视觉中国中新体育：看主教练李铁还有好多国脚在社交平台上发了动态，翻了一下你的微博还停留在5月31日，似乎有些低调？这跟之前部分人对于你留洋的质疑声音有关吗？
武磊：其实现在这些自媒体舆论对我来讲，怎么说呢，当然本身肯定所有人都不希望被大家骂，从我自身来讲，一定是努力想做到最好的，自己一定是希望能够得到大家的认可。
舆论有时候过度的骂或者过度的吹捧，我能够理性的去面对。不然的话，这一路过来也不会有这样的成长经历。
所以我觉得就是在逆境或者在失败的时候，不对自己失去信心，在成功的时候要认清自己还有提高的地方、不足的地方，保持住这样的心态来使自己能够有更长远，更稳定的发挥。
武磊上一条微博，还是5月31日时晒出西乙联赛的冠军奖杯。那是与关岛赛后第二天，原本40强赛主场作战的国足，确定要被迫前往阿联酋沙迦进行剩余3场关键战。【谈留洋踢球】
中新体育：留洋这条路要比在中超踢球更难走，可能也会失去一些东西？当时是怎么考虑这件事的？
武磊：我中超冠军也拿了，最佳射手也拿了，如果说要在中超踢球，我觉得也没有什么可以再去突破或者再去挑战的了。
其实不仅仅是足球吧，从事任何一个职业，如果你没有一个追求，去最好的领域和平台去尝试的话，这是一件很遗憾的事情。特别是在你有这样的机会，能够去的时候。
对我而言，我肯定是会毫不犹豫、坚定地去做，不然我觉得是一件职业生涯当中非常遗憾的事情。
当地时间2019年1月29日，武磊正式亮相西班牙人队主场，与球迷见面，由此开启留洋生涯。图片来源：Osports全体育图片社中新体育：留洋已经两年半了，印象最深的是什么事？哪个阶段让你感觉最难熬？有过结束留洋、回国踢球的想法吗？那么，让你坚持下去的动力又来源于哪里？
武磊：其实说实话，在国外留洋肯定是有很多困难和不容易的地方，大家看到的可能仅仅是场上的比赛画面和训练画面。生活上的困难，包括各种各样的琐碎事情，真的太多太多了，都是需要自己去克服的。
我去之前做了很多心理上的准备，包括如果踢不上球怎么办？或者说机会少怎么办？或者说自己到底能不能跟得上那边的节奏？但是这些都没有让我有过退缩的想法，或者说，觉得想要回国的想法。
当地时间2020年5月23日，从新冠中康复的武磊在训练中。图片来源：视觉中国要说最难熬的，那真的还得说去年得新冠的时候，一度真的有过这个(回国踢球)念头，因为当时确实是情况很困难，外界都不知道，其实家里人也都感染了。
在那种情况下面，你是没有办法靠自己的力量去解决，只能是任由事情去发展。而且也在那个时候，真的没有什么人能够帮助到你。不像你踢球，如果跟不上，你可以通过自己的努力去提高，去解决问题。
所以回过头看这两年半时间，在那样的一种环境下其实是感觉很无助，只有在那一段时间是有过放弃的想法。
好在现在看来是咬牙挺过来了，我非常感谢我的家人们，他们也都非常的不容易。在这两年多的时间，他们也付出了很多，无条件的陪着我，用行动支持着我，如果说我的家人不在那边陪我的话，我肯定是没有办法去坚持的，他们也是我的动力。
5月19日，在外留洋的武磊时隔18个月回到中国备战世预赛。图片来源：武磊个人微博【谈未来】
中新体育：未来有什么打算？下赛季球队又回到西甲舞台了，对自己和球队有哪些期待？
武磊：下赛季回到西甲肯定是一件非常高兴的事情，当然西甲的平台又高了，竞争就更加激烈。
其实每年都会面临这样的问题，因为我们球队青训非常好，每年都会有年轻人补充到一线队，所以这个竞争是一直存在的，还是希望自己能够面对竞争好好表现，能够尽可能的上场吧。多上场多打比赛，这是我对自己的期望。
但是我想说，希望广大球迷能够理解。因为毕竟，我是一个中国球员，在那样的环境下，不可能像顶级球员一样，每场比赛都能够出场或者进球，只能是尽自己努力去争取，所以也希望大家都能够保持平常心。
武磊庆祝球队重返西甲。图片来源：武磊个人微博【谈12强赛】
中新体育：对于接下来的十二强赛有什么期待？
武磊：现在我们是完成了第一个小的目标，我们最大的目标肯定是冲进世界杯。12强赛也快到了，大家还是希望能够咬住这个劲，保持信心和势头，争取能够进入世界杯，这个是我们所有球员、足球人和球迷的梦想，所以我们一定会朝这个方向去努力的。
北京时间6月16日凌晨，国足3:1叙利亚赛前奏国歌环节。图片来源：IC photo中新体育：这届世预赛国足是89、91年龄段球员为班底，再往后更多95后甚至00后球员就要挑起大梁了，对他们有什么建议？尤其在出国踢球这方面？
武磊：我们这一代慢慢退下来之后，当然是希望后面的年轻球员能够努力跟上并且超过我们，其实足球需要更多的年轻球员去挑大梁，这样才是加速进步最好的体现。
希望他们能够抓准每一次成长的机会，比如在自己现在的俱乐部能够有好的发挥，慢慢地起到一个核心，或者起到重要作用，那样之后才可能在国家队贡献自己的力量。
谈到出国踢球，当然肯定是希望能够有更多的人愿意走出去，哪怕是二级联赛，哪怕是小联赛。但是我觉得最重要的前提是，首先要把自己的能力提高上去，一定要在那边靠自己的努力站住脚，不断地努力学习和提高。(作者 卞立群)
（文图：赵筱尘 巫邓炎） [责编：天天中] 阅读剩余全文（）  视觉焦点
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